对于铂敏感复发的病例,首先判断是否适合再次减瘤术,不适合手术或者再次减瘤术后仍需接受含铂的联合化疗,可选择的方案包括:卡铂/紫杉醇3周方案、卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗、卡铂/多柔比星脂质体、顺铂/吉西他滨、卡铂/白蛋白结合型紫杉醇等,有效率为30%~80% 。黏液性癌选择5-FU/甲酰四氢叶酸变化/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂方案 。
对于铂耐药的病例,再次化疗效果较差,治疗目的应更多考虑患者的生活质量,延长生存期 。应鼓励耐药复发患者参与临床试验偏高 。对铂耐药复发者,首选非铂类单药指数(多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康)+/-贝伐珠单抗,有效率10%~25% 。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨 。
(三)靶向治疗
1.二磷酸腺苷核糖多聚多久酶(PARP)抑制剂
人体内DNA损伤修复过程主要有两种,一种是PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复,另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复 。这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行 。这两种机制中的一种修复过程障碍时,另一种机制可以代偿 。但另一方面,如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制,则可能促进细胞的凋亡 。基于上述理论,在BRCA1/2基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍,应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复,则促进肿瘤细胞凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用 。目前已经在欧美国家上市的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕尼 。
奥拉帕利(olaparib)是第一个应用于临床的降下PARP抑制剂,适应证为对于末线含铂方案化疗有效[完全缓解(CR)或部分缓解(PR)]的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗,另外,对于有BRCA1/2突变的铂耐药复发患者可以行奥拉帕利单药治疗 。其常见的不良反应包括贫血、恶心、呕吐和疲劳等,3~4级贫血发生率约30%,临床应用中应加以重视 。尼拉帕尼(niraparib)是PARP1/2抑制剂,目前尼拉帕尼美国FDA获批适应症为既往接受两线或以上含铂方案化疗并且末线化疗有效(CR或PR)的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗 。尼拉帕尼使用过程中应重点关注其血液学毒性,常见3~4级不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少 。卢卡帕尼(rucaparib)也是口服PARP抑制剂 。目前卢卡帕尼在美国FDA获批的适应症为既往接受两线或更多线化疗的铂敏感或耐药复发,有BRCA突变(体细胞突变或胚系突变)卵巢癌患者的单药治疗,其常见的不良反应有恶心、呕吐、乏力、贫血等 。我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利目前正在临床研究阶段,期待其在卵巢癌中研究结果的揭晓 。
2.抗血管生成药物是什么
贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一,在卵巢癌的一线治疗老年人、铂敏感复发、铂耐药复发的治疗中均有价值 。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步应用,如有效,在化疗结束后单药维持治疗 。无论在一线治疗还是复发治疗中,与单纯化疗相比,化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的PFS 。贝伐珠单抗使用中不良反应有高血压、蛋白尿等,经对症处理临床可控,但是应关注其消化道穿孔等严重不良反应,用药前消化道穿孔风险较高(肠道受累、合并肿瘤导致的肠梗阻等)的患者不推荐使用贝伐珠单抗 。国产的抗血管生成药物有甲磺酸阿帕替尼,是口服药物,在卵巢癌的Ⅱ期临床研究中显露出一定的效果 。
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