张骞到大宛后向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送并表示今后如能返回汉朝，一定奏明汉皇，送他很多财物，重重酬谢 。大宛王本来早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来 ， 但苦于匈奴的中梗阻碍，未能实现 。汉使的意外到来使他非常高兴 ， 张骞的一席话更使他动心，于是满口答应了张骞的要求，热情款待后派了向导和译员将张骞等人送到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内） ， 康居王又遣人将他们送至大月氏（月氏被匈奴击败后西迁的月氏部族被称为大月氏，留在祁连山一带归顺了匈奴统治的称之为小月氏） 。不料这时的大月氏人由于新的国土十分肥沃，物产串富 ， 况且由于距匈奴和乌孙很远，外敌寇扰的危险已大大减少，改变了态度 。当张骞向他们提出建议时他们已无意向匈奴复仇了 。加之他们又以为汉朝离月氏太远，如果联合攻击匈奴，遇到危险恐难以相助 。张骞等人在月氏逗留了一年多，但始终未能说服月氏人与汉朝联盟夹击匈奴 。在此期间张骞曾越过妫水南下，抵达大夏的蓝氏城（今阿富汗的汗瓦齐拉巴德） 。元朔元年（前128年）张骞动身返国 。在回程路上张骞没按原路返回，而是向南穿越羌人聚居区 ， 试图以此避开匈奴人的拦截 。问题是在那个年代张骞根本无法掌握最新的国际动态 ， 于是当他穿越羌人聚居区时才得知：原来此时羌人也已归附匈奴 。就这样张骞被交给了匈奴人，不过不幸之中也有大幸：在匈奴营地他重新见到了自己的妻子和孩子 。一年多后匈奴单于去世，随即匈奴国内爆发了争夺单于之位的内战 ， 张骞和堂邑父抓住这个机会逃回了汉朝，这次张骞带上了自己的妻子和孩子 。公元前126年张骞终于返回长安，此时距离他出发已过去13年 。一百多人的使团只剩下张骞和堂邑父两人，当然又多出了张骞的妻子和孩子 。也许正是在妻子和孩子的陪伴下张骞的软禁囚徒生活不再孤单 ， 可当张骞回到汉朝后他们作为在背后默默支持这位英雄的人物被正史所遗忘，一年后张骞的匈奴妻子患病去世 。
如果我们单纯从张骞出使的最初目的来看，那么这无疑是一次彻头彻尾的失败行动 ， 因为张骞未能完成和大月氏结盟夹击匈奴的目的 。然而从这次行动对后世历史的影响来看：这是一次伟大的出使，因为张骞把一个名词带到了汉武帝面前——这个词叫天下 。中华民族很早就形成了大一统的天下观，正是在这一天下观的指引下大秦帝国一统华夏——就当时而言秦始皇嬴政足以自豪地以为自己统一的是整个天下——南方的百越俯首称臣；北方的匈奴也被彻底击败；至于西方的情况那时的中国人还知之甚少 。张骞这次出使让汉武帝知道了：在汉帝国的西面还有辽阔的世界 ， 自己作为受命于天的天子必须将这一辽阔世界纳入以自己为核心的天下体系 。不仅汉武帝这样想，张骞也是这么向他建议的：他向汉武帝提供了关于西域的第一手资料并力劝汉武帝开拓西域——联合乌孙、大宛、安息等国共同对付匈奴 。如果说这还仅仅只是针对匈奴的外交战略，那么接下来张骞的建议就真的是放眼天下了：他建议汉武帝同时开拓西南，打通前往印度的通道，全面打开西方的大门 。从长安到费尔干纳，到药杀水，到咸海，到印度，甚至一直远到波斯和罗马“广地万里 ， 重九译，致殊俗，威德遍于四海” 。
五年后汉军发起河西之战，从匈奴手中夺取河西走廊，西域的大门至此彻底对汉朝开放 。张骞带着三百多名随员和数量巨大的财物再次出使西域，这次再也没匈奴人能抓捕他了 。此行的目的一是招与匈奴有矛盾的乌孙东归故地，以断匈奴右臂；二是宣扬国威，劝说西域诸国与汉联合 ， 使之成为汉王朝之外臣 。张骞到达乌孙时恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙东归的目的 。不过张骞的副使则分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了相互间的了解 。张骞一行偕乌孙使者数十人于元鼎二年（前115年）返抵长安 。张骞因两次出使西域之功被封为博望侯 ， 此后博望侯就几乎成为出使西域的汉使的固定爵位，一时间博望侯之名响彻西域大地 。时光又过去55年后随着西域都护府的设置终于使新疆成为中华民族神圣不可分割的领土，与此同时一条联系东西方的交通大动脉日益成形——今天我们管这条通道叫丝绸之路 。在张骞之后无数使节、商旅、僧侣行走在这条道路上，即使是从最平凡的日常生活中也能感受到这条通道对我们今天的影响：苜蓿、石榴、葡萄、香菜、大蒜等作物都是经由这条通道进入中原地区的 。
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